Il potenziale impatto della nanomedicina su COVID

Nature Nanotechnology volume 18, pagine 11–22 (2023) Citare questo articolo

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Numerosi rapporti di embolia polmonare, ictus ischemico e infarto miocardico causati dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), nonché un rischio a lungo termine significativamente aumentato di malattie cardiovascolari nei sopravvissuti al COVID-19, hanno evidenziato gravi carenze nella nostra comprensione della tromboinfiammazione e la necessità di nuove opzioni terapeutiche. A causa della complessità della fisiopatologia dell’immunotrombosi, l’efficacia del trattamento con farmaci antitrombotici convenzionali è messa in discussione. I trombolitici sembrano efficaci, ma sono ostacolati da gravi rischi di sanguinamento, che ne limitano l’uso. La nanomedicina può avere un profondo impatto in questo contesto, proteggendo i delicati (bio)farmaci dal degrado lungo il percorso e consentendone la consegna in modo mirato e su richiesta. Forniamo una panoramica dei sistemi di nanovettori più promettenti e delle strategie di progettazione che potrebbero essere adattate per sviluppare la nanomedicina per la tromboinfiammazione indotta da COVID-19, compresi approcci a doppia terapia con antivirali e immunosoppressori. Il trattamento mirato e privo di effetti collaterali che ne risulta può essere di grande aiuto nella lotta contro la pandemia di COVID-19 in corso.

La pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) continua a mettere a dura prova i sistemi sanitari a livello globale, con 615,6 milioni di casi e 6,5 milioni di decessi segnalati in tutto il mondo a partire da settembre 20221. COVID-19 comporta la (re)infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), che può provocare una varietà di sintomi e complicazioni. È probabile che l’impatto di questa pandemia si farà sentire nel prossimo futuro a causa dell’emergere di nuove varianti preoccupanti come Delta (B.1.617.2) e Omicron (B.1.1.529) e dei bassi tassi di vaccinazione in molti paesi. Particolarmente dannoso per la mortalità associata a SARS-CoV-2 è la sua tendenza a causare uno stato di ipercoagulabilità, con conseguenti ampie segnalazioni di trombosi indotta da COVID-192, compresi tassi di incidenza fino al 49% nei pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva3. Le segnalazioni includono trombosi arteriosa, venosa e microvascolare, che nella maggior parte dei casi hanno provocato embolia polmonare, ictus, trombosi venosa profonda (TVP) e infarto del miocardio, in ordine di frequenza3. È stata inoltre stabilita un’elevata correlazione tra marcatori trombotici e mortalità dei pazienti, indicando la necessità di migliorare gli attuali approcci terapeutici2. Inoltre, uno studio recente ha indicato un rischio sostanziale a lungo termine di malattie cardiovascolari, comprese le tromboembolie, nei pazienti con COVID-19, anche se non si è verificato il ricovero4. Pertanto, è probabile che la trombosi correlata al COVID-19 rimanga una sfida importante per qualche tempo a venire.

Diversi aspetti della trombosi indotta da COVID-19 la rendono una sfida unica rispetto alla trombosi convenzionale. Nella trombosi non correlata al COVID-19, la coagulazione è comunemente innescata dall’esposizione del sangue a stimolanti pro-trombotici in seguito alla rottura delle placche aterosclerotiche, con conseguente aterotrombosi. Queste placche sono spesso il risultato di una cattiva alimentazione, della mancanza di esercizio fisico e/o del fumo5. Al contrario, la trombosi correlata al COVID-19 si verifica relativamente frequentemente in individui altrimenti sani, suggerendo che la colpa è di altri percorsi di attivazione6. Una teoria comune è che SARS-CoV-2 possa infettare le cellule endoteliali vascolari, causando danni alle pareti vascolari e innescando una risposta immunitaria sistemica, con conseguente immunotrombosi (Fig. 1)7. Va notato che la fisiopatologia in questo schema, in particolare la risposta immunitaria, è semplificata, poiché molte delle vie di segnalazione sono ancora poco conosciute. Indipendentemente da ciò, resoconti più approfonditi sono stati forniti in revisioni recentemente pubblicate7,8.

La trombosi sembra essere il risultato del danno endoteliale causato dall’infezione da SARS-CoV-2 che stimola un’eccessiva risposta immunitaria. Va notato che i percorsi coinvolti sono semplificati, poiché sono molto complessi e ancora poco compresi. A seguito di questa risposta immunitaria, la formazione di un trombo viene stimolata dalla sovraregolazione del fattore tissutale (mostrato in giallo) e dall'attivazione delle piastrine. Va notato che sono coinvolti anche molti altri marcatori della coagulazione, tra cui il fattore di von Willebrand, il fattore VIII e il fattore di necrosi tumorale-α. Infine, la sovraregolazione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) previene anche la rottura del coagulo inibendo la via trombolitica endogena. Figura creata con BioRender.com.

10 μm are able to occlude lung capillaries47. Localized accumulation of nanoparticles may be achieved through decoration of the particles with ligands with affinity for components of the thrombi, which has widely been investigated for treatment of conventional atherothrombosis (Table 1). As these components also play a central role in COVID-19-induced thrombosis, decoration of nanoparticles with such ligands may be highly beneficial. It should be noted that the functional optimization of active targeting is complex; for example, a study showed that only 3.5% of proteins conjugated to a particle had an appropriate orientation for receptor recognition48, and that the ligand surface density can affect targeting too49. Furthermore, the addition of targeting ligands adds complexity; hence, scalability must be considered to ensure high translational potential./p> RBC > inactivated platelets. As 81% of platelet membrane proteins are preserved in the coating, one might expect use of such activated platelet membranes may worsen thrombosis due to the activation of thrombogenesis27. However, despite the presence of adhesion-associated proteins αIIb/β3, CD62p and P-selectin, no effect on aggregation of other platelets was observed27. Nonetheless, it is critical to consider the source of platelet membrane to prevent potential (allogeneic) immune response. Finally, the therapeutic agent must also be considered. For instance, the Gong group utilized RBC-coated nanoparticles, as the incorporated drug (tirofiban) is an antagonist of the platelet αIIb/β3 receptor and could potentially compromise the targeting capability of an activated platelet membrane64./p>

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